昨天在ESC2021年会最后一天的Hot Line专场，中国学者中国医学科学院阜外医院高血压中心蔡军教授发表了高血压治疗领域一个重大研究——来自中国的老年高血压人群血压干预策略研究（Strategy of blood pressure intervention in the Elderly hypertensive Patients. STEP Trial）的研究结果[1]，同时，《新英格兰医学杂志》在线刊发了STEP研究的论文全文。

 

 

    STEP研究主要结果及其临床意义

 

    STEP研究是一个随机分组、平行对照的大样本心血管结局终点事件的临床试验，来自中国42个研究中心的8511例老年高血压患者（60-80岁），按1:1随机分入强化降压组（目标收缩压（SBP）110～130 mm Hg）和标准降压组（目标SBP 130～150 mm Hg），以复合心血管结局事件（包括卒中、急性冠脉综合征（急性心梗和因不稳定心绞痛入院）、急性失代偿心力衰竭、冠脉血运重建、心房颤动、心血管死亡）为主要研究终点。基线时血压142.0/82.5 mm Hg，平均服用1.5种降压药物。随机分组一年后强化降压和标准降压组的平均SBP分别降低至127.5 mm Hg和135.3 mm Hg（图1）。

 

 

图1 诊室收缩压测量

 

    整个STEP研究中位数随访时间3.34年，强化降压组和标准降压组的主要终点事件发生率分别为3.5%和4.6%（HR 0.74；95%CI：0.60~0.92；P＝0.007，图2）。主要终点事件中的单项事件，如卒中（HR 0.67；95%CI ：0.47~0.97）、急性冠脉综合征（HR 0.67；95%CI：0.47-0.94）、急性失代偿心力衰竭（HR 0.27；95%CI：0.08~0.98），强化降压的获益均显著优于标准降压。但冠脉血运重建（HR 0.69；95%CI：0.40~1.18）和心血管死亡（HR 0.72；95%CI 0.39~1.32）亦呈现出降低的趋势；心房颤动（HR 0.96；95%CI：0.55~1.68）在二组的差异不明显。强化降压组低血压发生率略高于标准治疗组（3.4% vs. 2.6%，P＝0.03），但未观察到两组疲乏、晕厥或骨折发生率和肾脏结局事件率有显著差异。因此，STEP研究结论，老年高血压人群，积极降低SBP目标至110～130 mm Hg能较SBP 130～150 mm Hg目标获得更多心血管事件获益。

 

 

图2 两组患者的主要终点发生情况

 

    STEP研究结果明确显示，对年龄超过60岁的高血压者，将收缩压降低至＜130 mm Hg（平均127.5 mm Hg）的强化降压治疗，能够更加显著地降低心血管不良结局风险，尤其是卒中的风险。STEP研究是中国临床高血压专家继Syst-China研究之后为高血压管理树立了积极（强化）降压治疗以预防和治疗心血管疾病历史上的又一座里程碑。更加具有现实意义的是，STEP研究为为中国高血压管理和控制提供了确凿的循证医学证据。

 

 

    对于老年高血压患者的血压控制目标水平，中国临床专家尤其是高血压专家中一直存在明显的分歧。经过多次讨论后2018版中国高血压防治指南建议：降压治疗的目标血压水平，中青年高血压患者推荐为＜140/90 mm Hg，如果能耐受可进一步降低至＜130/80 mm Hg；而对老年高血压患者则维持原来的推荐，即＜150/90 mm Hg。这是因为有1998年发表的Syst-China研究结果作为直接的循证医学证据支持。

 

    Syst-China研究是一个在年龄超过60岁的老年高血压患者降压治疗的随机分组、安慰剂对照临床试验，其结果显示，随访中位数时间3.0年里，在平均年龄66.7岁，基线平均血压170.5/86.0 mm Hg的老年高血压中，随机分组2年后安慰剂对照组平均血压降低至159.6/84.1 mm Hg，积极降压治疗组降低至150.5/81.0 mm Hg，二组之间血压差异为9.1/3.2 mm Hg。与安慰剂治疗组相比，积极降压治疗组的全因死亡风险降低39%（P=0.003），所有心血管事件（心肌梗死+卒中+心力衰竭）风险降低37%（P=0.004），卒中风险降低38%（P=0.01），而心力衰竭和心肌梗死的风险未见显著降低。

 

    然而，越来越多的汇总分析（meta-analysis）提示，将高血压患者的收缩压降低至120～124 mm Hg可能同时获得主要心血管结局事件风险和全因死亡风险显著降低，2021年发布的SPRINT研究结果最终报告印证了强化降压治疗（目标收缩压＜120 mm Hg）能够对包括75岁以上老年在内的高危高血压患者带来心血管不良结局风险和全因死亡同时显著降低。因而，目前大多数欧美国家的高血压处理指南均建议，所有高血压患者（包括老年高血压患者）的目标血压应控制到＜130/80 mm Hg。

 

 

    从STEP研究的设计理念、研究方法和研究结论，都让我们不得不重提2015发表，2021年再次发布最终报告的SPRINT研究[2]。SPRINT研究同样是以降压目标为研究目的的大样本随机对照研究，纳入欧美50岁以上的高血压人群为研究对象，分别以SBP<120 mm Hg为强化降压组和SBP< 140 mm Hg为标准降压组，在1年治疗后两组收缩压分别达到121.4 mm Hg和136.2 mm Hg，3.26年中位数随访期间，强化降压组主要心血管终点事件发生风险较标准治疗组显著下降25%，且全因死亡风险也显著下降27%。SPRINT研究之后，多项荟萃分析也提示，控制SBP<130 mm Hg，能显著减少心血管事件风险，因此，2019年欧洲高血压指南、2020年国际高血压指南，2019年中国高血压健康管理规范等，都陆续将高血压患者的血压控制目标下调为SBP<130 mm Hg。

 

    然而，在各国高血压处理指南中，对老年或高龄高血压患者的降压目标描述仍比较含糊，因“老年”并非有一个明确而统一的定义，争论甚至扩展到究竟是生理年龄为界限（比如>65岁），还是用功能状态为衡量标准，在各部指南中均未能明确定义，目前绝大多数以生理年龄来划分。老年高血压患者若采用积极血压控制策略究竟能否受益，或存在风险，成为近几年研究的焦点。

 

    SPRINT研究人群中按照预先设计要求，特别招募了超过25%的受试者（实际纳入28%）的高龄（年龄≥75岁）高血压患者2636例[3]，平均年龄79.9岁，这些患者中，强化降压组（治疗后血压124/62 mm Hg）显示出与整体研究人群一致的优于标准降压组（治疗后血压135/67 mm Hg）的获益，其主要心血管事件较标准降压组下降34%、全因死亡下降33%，两组的严重不良事件发生率无统计学差异，因此，该亚组研究结果似乎给高龄高血压患者积极控制血压提供了依据，但它是亚组分析结果，并不能回答老年高血压人群的合适降压目标值。

 

    来自中国的STEP研究弥补了SPRINT研究的不足。STEP研究以老年高血压人群为研究对象，所有受试患者的年龄均在60岁以上，研究结果印证了SPRINT老龄亚组分析的结论，更为重要的是，STEP研究表明，SBP<130 mm Hg的降压目标能使中国老年高血压患者得到更多的心血管获益。继Syst-China研究之后，STEP研究为强化降压治疗在中国临床心血管疾病预防和治疗，提供了确凿的循证医学证据。因此，中国高血压患者的血压控制目标水平应该＜130/80 mm Hg。

 

 

    对中国临床医师和高血压、心血管疾病患者，STEP是我国开展的首个以60～80岁老年人为主体研究对象、以不同的降压目标为随机分组的大样本对照临床试验，研究受试者，除了卒中史，其它的伴随疾病状况具有很好的老年高血压患者的代表性，因此，研究获得的强化降压（SBP 110~130 mm Hg）能显著减少老年高血压患者心血管复合终点事件的结论，对我国老年人血压管理还具有重要的指导意义。

 

    毫无疑义，STEP研究获得了巨大的成果，将成为高血压治疗，乃至心血管疾病预防和治疗的历史上一个重要的不可磨灭的标志。我们在欢呼和欣喜之余，是不是还要问问自己，我们能从STEP研究中学习什么？今后我们怎样能够做得更好呢？

 

    1、STEP研究中未显示出强化降压组有心血管死亡或全因死亡方面获益

 

    与SPRINT研究结果不同，STEP研究中，强化降压组与标准降压组比较，尽管在复合心血管终点事件和心力衰竭、卒中等单项心脏事件上有显著获益，但就心血管死亡风险（HR 0.72；95%CI：0.39~1.32）和全因死亡风险（HR 1.11；95%CI：0.78~1.56）并未得到获益。生存获益，是任何治疗手段或策略评估的终极考核目标，在STEP老年人群中，缺乏如此重要的证据，是其未来作为强化降压获益证据的最大瓶颈。

 

    当然，仔细分析STEP研究和SPRINT研究的人群，我们可以发现，STEP研究中的高血压患者心血管风险不如SPRINT研究高（后者有生存率获益），比如，STEP研究人群平均年龄66.2岁，>70岁人群占24%，而SPRINT研究平均年龄67.9，>75岁人群占28%；STEP研究男性占46.9%，SPRINT研究男性64%；STEP研究人群10年Framinghan risk score≥15%的比例为65%，而SPRINT研究人群10年Framinghan risk score平均值为24.8%。STEP研究受试者是心血管风险略低于欧美人的中国高血压人群，而SPRINT研究受试者均为欧美人群。因此，STEP研究中，强化降压和标准降压组的主要终点事件发生率（1.0%/年和1.4%/年）均低于SPRINT研究（1.77%/年和2.4%/年），因此，在相似的随访时间里（3.34年 vs. 3.26年），相对心血管风险较低的STEP研究可能存在因随访时间不足以发现强化降压策略最终取得生存率获益的可能。

 

    2、STEP研究中剔除了既往有卒中病史的受试者

 

    中国的高血压患病率可达26.8%，而卒中是中国高血压患者最常见的并发症，尤其是老年高血压患者中，卒中患者比例更高。因此对已经有卒中病史的高血压患者，如何降压，尤其是非急性期的有卒中史的高血压患者，是否强化降压至更低目标，能给他们带来临床获益，我们尚不能从STEP研究中得到信息，同样，在SPRINT研究中，也剔除了卒中史的高血压患者。因此，老年有卒中史的高血压患者，目前还没有充分证据来解读其合适的降压目标值，因此我们更不能把STEP研究结果直接推广至所有老年高血压患者。

 

    3、STEP研究中血压测量

 

    STEP研究采用诊室医生血压测量和家庭血压自测＋智能app传输相结合的方法。药物调整以诊室医生血压测量值为依据。因此，STEP研究中可能会存在白大衣高血压现象，使研究记录的血压值并不代表患者实际的血压水平。目前，STEP研究尚未发表多种血压测量方法之间的相关性以及以何者为降压目标更有预后价值。因此，未来老年高血压患者的降压目标，究竟应该以诊室血压为标准，抑或以家庭自测血压为标准，仍是值得探讨的问题。

 

    4、STEP研究中其它重要转归终点事件

 

    STEP研究中，强化降压目标组低血压发生率显著高于标准治疗组（3.4% vs. 2.6%，P＝0.03），虽然没有出现相关症状的不良反应差异，比如晕厥、骨折、肾功能下降等，但因研究并未得到强化降压组心血管死亡或全因死亡获益，因此，我们尚不能除外有低血压导致非心脏性死亡发生增加可能，比如肾脏相关事件、感染相关事件、或肿瘤相关事件，由此抵消了强化降压获得的心血管事件获益？

 

 

    然而，企图在一个临床试验中回答所有临床问题是不现实的，也是不可能的。尽管STEP研究尚未能够完美回答老年高血压患者的所有治疗问题，但是，无疑STEP夯实了进一步将收缩压降低至＜130 mm Hg的目标血压水平的推荐。

 

    近10年来，心血管疾病已经成为影响中国民众健康和寿命的第一病因。目前中国心脑血管疾病发病和致死率仍然呈现攀升的态势。业已公认，高血压是心血管疾病的首要危险因素。从治疗高血压以降低心血管疾病风险而言，降压治疗的临床获益主要来自于血压降低本身。从Syst-China研究积极降压治疗收缩压控制到150 mm Hg，到SPRINT研究和STEP研究强化降压后收缩压控制到＜130 mm Hg，高血压患者，包括老年高血压患者，均能进一步从强化血压管理中带来显著的心血管获益，而安全性良好。STEP研究的结果和结论，对高血压人口基数超过2.5亿的中国心血管疾病控制，降低总体的心血管疾病负担具有着极其重大的现实意义。

 

    我们热烈祝贺以蔡军教授领衔的中国临床高血压专家独立设计、严谨实施、严密分析所获得的STEP研究的巨大成功，赞扬STEP研究为提升中国民众心血管健康水平和人类心血管疾病防控所作出的卓越而独到的贡献。

 

    参考文献：

 

    [1] Zhang W， Zhang S， Deng Y， et al. Trial of Intensive Blood-Pressure Control in Older Patients with Hypertension. New England Journal of Medicine 2021 doi: 10.1056/NEJMoa2111437

 

    [2] The SPRINT Research Group. Final report of a trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2021; 384: 1921-30.

 

    [3] Williamson JD， Supiano MA， Applegate WB， et al. Intensive vs Standard Blood Pressure Control and Cardiovascular Disease Outcomes in Adults Aged ≥75 Years: A Randomized Clinical Trial. Jama 2016;315(24):2673-82. doi: 10.1001/jama.2016.7050 [published Online First: 2016/05/20]

 

    专家简介

 

 

    山缨 副主任医师，上海华山医院心血管内科。擅长高血压（尤其是难治性高血压）、高脂血症药物治疗，对冠心病、心肌病和心力衰竭等疾病综合治疗有丰富经验。擅长非创伤性心脏影像诊断，有丰富心血管疾病和药物临床研究经验，熟悉心血管药物临床药理，参编了实用心脏病学的心血管临床药理章节，副主译“超声心动图在心脏监护病房的应用”。美国Mayo Clinic心脏超声影像诊断实验室访问学者工作近两年。担任上海医学会心血管学会高血压学组秘书、上海医师协会急诊分会委员、中关村肾病血液净化创新链们肾心共治专业委员会秘书长。

 

 

    李勇教授 复旦大学医学院内科学；复旦大学附属华山医院内科学(心血管病学)主任医师；复旦大学博士研究生导师；复旦大学附属华山医院心内科副主任，华山医院心血管研究室主任；中国国家心血管病专家委员会委员中国高血压联盟副主席。中华医学会心血管病分会高血压学组委员；中国医师协会高血压专业委员会常务委员；中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员；中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员。中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长 Fellow，European Society of Cardiology (FESC)。