编者按：激素去势治疗（androgen deprivation Therapy，ADT）是前列腺癌的基本治疗方法，近年来，越来越多的观察性研究发现ADT与肺栓塞、心肌梗死、心血管死亡等心血管血栓栓塞性事件具有密切关系。在今年的ESC会议上，由 Renato D. Lopes 代表课题组报告了PRONOUNCE研究的主要结果。本刊特邀兰州大学第二医院心内科余静教授团队深入解读。

 

 

    PRONOUNCE研究是首个以比较两种抗肿瘤药物的心血管安全性为主要研究终点的RCT研究，主要在合并动脉粥样硬化性心脏病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的进展性前列腺癌患者中比较地加瑞克与亮丙瑞林的心血管安全性，地加瑞克为促性腺素释放素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）受体拮抗剂，亮丙瑞林为GnRH受体激动剂，二者均属于ADT治疗。此研究的开展是肿瘤心脏病学又一重大进展。

 

    PRONOUNCE研究纳入标准为：计划行ADT治疗的前列腺癌合并确诊ASCVD的患者，其中ASVCD诊断标准包括：a. 既往心肌梗死；b. 颈动脉、冠状动脉、髂股动脉狭窄>50%或行再血管化治疗；c. 外周动脉狭窄>50%或ABI<0.9。排除标准为：30天内的心血管事件、既往ADT治疗、预期寿命<12个月。研究对纳入的受试者进行双盲、随机分组，分别给予地加瑞克（起始剂量240mg、维持剂量80mg每月一次）和亮丙瑞林（22.5mg每三月一次）干预12个月。主要终点为治疗期间MACE事件，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中等，次要心血管终点为评估复合 MACE 主要终点（心肌梗死、中风和全因死亡）各个组成部分的发生率、 心血管相关死亡、心血管相关死亡的复合终点及不稳定性心绞痛。前列腺癌相关研究目标为监测第 28天、168天和336 天的睾酮水平，评估无进展生存失败率，并以国际前列腺症状评分问卷对泌尿系及前列腺癌相关症状进行比较。健康经济学和基于患者报告的结果目标则包括比较医疗资源的使用、患者健康状况、功能能力和生活质量，以及以心脏为原因的焦虑等。

 

    由于可纳入的参与者和终点事件数量均小于计划数量，该研究现已提前终止。共纳入540例患者，其中地加瑞克组272例，发生MACE事件15例（5.5%），亮丙瑞林组268例，发生MACE事件11例（4.1%），无MACE事件生存期无显著统计学差异（HR 1.28，95%CI [0.59-2.79] ，p=0.53，图1）。因此GnRH受体拮抗剂和GnRH受体激动剂在前列腺癌患者中的心血管安全性问题目前仍未解决。

 

 

图1 主要终点无MACE事件生存期

 

    由于PRONOUNCE研究是世界范围内首个专门针对前列腺癌患者ADT治疗心血管结局事件所进行的全球性RCT研究，因此自2019年该研究设计并启动之初即被寄予厚望，但很遗憾的是经过两年的研究，因受试者数量、终点事件数及阴性结果等原因，该研究被迫提前终止，这是一个令人遗憾的结果。

 

    近年来，由于越来越多新型抗肿瘤药物的研发和使用，显著延长了癌症患者的生存期，但某些抗肿瘤药物可能具有潜在的心血管毒性，尤其在前期合并心血管疾病的患者中可能更为明显，继发的心血管事件可能影响患者生存时间及生活质量，从而抵消抗肿瘤治疗所带来的寿命延长及生活质量改善，肿瘤心脏病学由此而诞生。然而，目前关于抗肿瘤药物心血管安全性的前瞻性研究少之又少，开展严谨设计并规范实施的肿瘤心脏病学临床研究，以更好地评估抗肿瘤药物的心血管安全性，并指导抗肿瘤过程中规范的心血管病风险评估与预防，是迫在眉睫的事情。

 

    从这个意义上来说，PRONOUNCE研究虽然并未达到预期目标，但其一方面为设计规范的肿瘤心脏病学临床研究提供了一个可行的范本，另一方面为泌尿科医师、肿瘤科医师和心脏病科医师之间的跨学科合作提供了一个典范，这具有非常重要的意义。希望以此研究为新的起点，肿瘤心脏病学能有更为迅速的实质性发展，从而对抗肿瘤治疗过程中心血管事件的评估、预防和治疗提供更为规范的、基于证据的诊治建议。

 

    专家简介

 

 

    余静教授

 

    博士，主任医师，博士研究生导师。兰州大学第二医院心内科主任兼心脏病学系党总支书记。

 

    现任中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员，中国高血压联盟常务理事，中国高血压联盟甘宁青联盟主席，国家心血管病中心心力衰竭专病医联体甘肃中心主任，国家心血管病中心心力衰竭质控委员会委员，中国医师协会高血压病专业委员常委，中华医学会心血管专业委员会高血压学组委员，中国医促会高血压病专业委员会常委。中国医疗保健国际促进委员会难治性高血压血管疾病分会副主委，中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会委员。甘肃省医学会心血管病专业委员会副主任委员。甘肃省医师协会高血压专业委员会主任委员。甘肃省医师协会心力衰竭医师委员会后任主任委员等。

 

    兰州大学隆基教学名师，甘肃省三八红旗手，甘肃省领军人才。

 

    《中华高血压杂志》编委，《中华心力衰竭及心肌病杂志》编委，《兰州大学学报（医学版）》编委。《高血压精粹（中文版）》编委。J of Hypertension编委。Circulation ，heart failure杂志(中文版)副主编。