在1986年人们发现他汀是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的强效药物,众多研究已经证实降低胆固醇能为冠心病及其相关疾病的高危患者带来明显益处。与此同时,有研究发现他汀治疗后出现了炎症因子的变化,促使人们开始探讨他汀在降脂之外的疗效。近十年来的基础研究有很多新发现,并且在临床试验方面亦有收获,其中最有意义的是他汀对C反应蛋白(CRP)的影响。最近发表的JUPITER研究是专门针对LDL-C正常而CRP高的健康人群,发现可以降低心血管风险,因此人们开始思考他汀的抗炎作用是否非常重要。
他汀类药物的研究进展
在1986年人们发现他汀是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的强效药物,众多研究已经证实降低胆固醇能为冠心病及其相关疾病的高危患者带来明显益处。与此同时,有研究发现他汀治疗后出现了炎症因子的变化,促使人们开始探讨他汀在降脂之外的疗效。近十年来的基础研究有很多新发现,并且在临床试验方面亦有收获,其中最有意义的是他汀对C反应蛋白(CRP)的影响。最近发表的JUPITER研究是专门针对LDL-C正常而CRP高的健康人群,发现可以降低心血管风险,因此人们开始思考他汀的抗炎作用是否非常重要。
然而,目前看来他汀仅仅是降脂药物的一类,并且是通过降脂来发挥抗动脉粥样硬化作用。他汀有无抗炎作用存在两种可能:第一,具有一定程度的抗炎效果,但在临床上不占主导地位;第二,他汀所谓的抗炎作用可能是基于胆固醇的降低。有研究总结所有他汀降低CRP的试验,发现82%-90%均与LDL-C下降相关,单独由他汀引起CRP降低的比例不超过10%。因此,我们不能将他汀神化,也不能将其作用扩大化,他汀就是一个降脂药物。
例如,应用他汀治疗主动脉瓣狭窄的SEAS研究,背景是假设他汀能够抗炎,而老年主动脉瓣狭窄是炎症过程,因此应用他汀进行治疗,但最终研究结果阴性的。而针对涉及炎症反应的慢性心力衰竭,应用他汀治疗也无效果。纵观目前研究资料及临床证据,他汀只对于动脉粥样硬化相关疾病,如冠心病、脑血管疾病,能带来益处。至于JUPITER试验结果究竟是因他汀降低LDL-C的疗效还是通过降低CRP带来的作用,目前仍需进一步解读。
降脂治疗规范
目前降脂治疗的规范首先体现在指南对降脂目标的定义上,世界各国家均有针对冠心病、动脉粥样硬化防治的指南,其中都涉及到降脂治疗,并且,将LDL-C降至尽可能低的水平是所达成共识之一。美国的胆固醇教育计划的成人指南已将LDL-C定为≤2.6 mmol/L(100 mg/dl),很可能以后会<1.8 mmol/L(70 mg/dl),2007年中国指南也建议极高危人群的LDL<2.0 mmol/L(80 mg/dl)。
其次,应认识到降脂是一个长期过程,众多临床试验一致的结论是降脂时间越长,获益越大。血脂异常是长期存在的代谢性疾病,降脂药物仅能暂时调控血脂代谢,因此需要长期治疗。并且,冠心病是慢性进展性疾病,也需要长期治疗,所以综合来说降脂是长期过程。
最后,高危人群应尽早接受治疗。动脉粥样硬化虽然在临床上多表现为中老年易患疾病,但其实际上开始于中年甚至是青年阶段,因此降脂应从中高危或中危人群尽早开始。但是从人群的角度,其最适合的治疗时间尚需要进一步研究。
降脂策略已不局限于现有的已经证实有效的降低LDL-C,对甘油三酯的升高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低下,也是需要干预的重要因素。因此,治疗策略是除“强化”外还要“全面”,即还需要降低甘油三酯,升高HDL-C。而如何升高HDL-C仍存困惑,其升高的目的应是改善HDL的功能而不仅仅是数值的变化。
目前降脂的规范即严格遵循指南,高危(如冠心病)和极高危(急性期)患者应积极治疗,使之LDL-C达标,同时兼顾甘油三酯和HDL-C的治疗。在用药的过程中要关注药物不良反应,并告知患者定期、及时随诊,以利于不良反应的发现和处理,并可定期观察血脂的达标情况。
中国血脂指南的核心与亮点
中国血脂指南的核心是根据不同类型的冠心病患病人群进行相应的降脂治疗。目前,无论是大众还是医生均存在两大误区:第一,过度担心血脂异常,很多低危者无需药物治疗,只需生活方式干预即可使LDL-C降至正常范围,但患者却过于担心自己将来会患冠心病。第二,很多冠心病高危人群的血脂检查显示的结果在正常范围内,因此其认为无需治疗。中国制定的指南即针对上述现状,强调不同人群治疗起始的目标值和达到的目标值是不同的。如冠心病患者胆固醇4 ~4.5 mmol/L在化验单上显示是正常的,但指南建议其需要治疗,如果医生和患者都认为血脂正常,可能就不会进行治疗。相反,20~30岁的年轻人如果血脂相对偏高一点,是不需要进行药物治疗的,仅行生活方式干预即可,但如果医生不清楚就会造成患者心理上的紧张。所以指南最关键是告诉医生在何种情况下需要进行药物治疗,何种情况下不需要。
该指南的亮点是更多地结合了中国人自身的情况,将中国的流行病学资料和国情结合起来,对于危险因素进行评估。如合并高血压是重要的危险因素,其是否需要降脂治疗就需要具体分析,指南建议对于中国的高血压人群进行降脂治疗要特别引起重视,如果有其他因素也需有针对性的积极治疗。此外,该指南在治疗靶点上对于极高危患者予以更多重视,其他基本上与国外指南一致,如高危患者的靶点为2.6 mmol/L,而极高危者低至2.0 mmol/L(国外指南为1.8),比较适合中国实际。
动脉粥样硬化的调脂治疗策略
主要包括三点:第一,我们要明确冠心病动脉粥样硬化发病血脂在其中所起的关键性作用,所以我们对于动脉粥样硬化的防治降脂是最关键的,尤其降低LDL-C。第二,考虑到他汀降低LDL-C的益处,人们进行了一些新的探索,如ENHANCE和SEAS研究,并对其阴性结果进行了解读。ENHANCE探讨的是强化降低LDL-C是否有益,但结果显示颈动脉内中膜厚度(IMT)与对照组没有差别,而这并不能说明LDL-C降低对动脉粥样硬化没有影响,主要是研究设计采用的指标颈动脉IMT不当所致,即该试验尚未进行即可预期到其阴性结果,由于试验设计出现了一个不该发生的低级错误,所以该结果并不能说明问题。SEAS目的在于研究有很好的抗炎作用的他汀能否缓解主动脉瓣狭窄的进展,结果是阴性的,说明他汀仅有降脂作用而非抗炎药物,以及主动脉瓣的狭窄与胆固醇升高之间没有必然联系。第三,CRP逐渐引发关注,但目前的防治目标仍以降低LDL-C为主。我们需要仔细探讨CRP到底是致病因素还是仅仅是一个标志物,及其是否有独立于LDL-C的作用,因此对于CRP的探索还很漫长,目前我们不能转移重心,应该依然以降低LDL-C为主。